*仅供医学专业人士阅读参考

靶向新生，替妥尤单抗N01重塑甲状腺眼病诊疗格局。

甲状腺眼病以眼周炎症、眶部组织重塑为主要特征，常伴发于自身免疫性甲状腺疾病，使患者的身心备受打击[1]。对于此类疾病，传统的治疗方法往往不尽如人意，而替妥尤单抗作为一种可抑制胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）的人源单克隆抗体，已成为该领域的新兴靶向治疗药物[2]。

近日，由信达生物研发的国产替妥尤单抗N01注射液正式获批上市，为国内甲状腺眼病患者带来安全有效、真正可及的靶向治疗方案。在此背景下，医学界有幸邀请到河南科技大学第一附属医院马瑜瑾教授就甲状腺眼病的发病机制、替妥尤单抗的作用机制与适用人群、国产替妥尤单抗N01注射液III期临床试验结果与使用经验等进行分享，展望其未来临床前景。

替妥尤单抗治疗甲状腺眼病的多机制探索

甲状腺眼病与甲状腺疾病密切相关，位居成人眼眶疾病发病率首位[3]。马瑜瑾教授表示：“虽然甲状腺眼病被列为罕见病，但在临床实践中，存在眼球突出等表现的患者并不少见，应引起临床的重视。”

从发病机制上看，甲状腺眼病的主要致病机制为关键致病靶细胞表面高表达IGF-1R和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进成纤维细胞增殖和脂肪化，从而促使甲状腺眼病发生发展[3]。

马瑜瑾教授提到：“对于此类疾病，既往首选激素治疗，然而，激素治疗的有效率也仅为40%-50%，在临床上，存在大量激素治疗效果不佳的人群。替妥尤单抗是IGF-1R的拮抗剂，具有高亲和力和特异性，其与细胞外富含半胱氨酸的α亚基结合，可阻断TSHR/IGF-1R复合体的激活和信息传递[4]。”

具体来说，替妥尤单抗的作用机制包括[4]:

阻断TSHR与IGF-1R复合体信号通路，抑制眼眶成纤维细胞（OFs）产生透明质酸，从而减少眼外肌、眼眶脂肪体积；

抑制免疫反应:抑制CD34+ T细胞表达CD80、CD86、主要组织相容复合体Ⅱ（MHC Ⅱ）以及细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）等共刺激分子，阻止T淋巴细胞的激活；

抗炎作用：降低IGF-1R和TSH依赖的磷酸化AKT水平，抑制TSH诱导OFs表达白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8），此外还间接抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞释放干扰素（IFN）-γ、TNF-α等促炎因子。

当前，替妥尤单是唯一具备甲状腺眼病适应证的药物。《甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识》明确指出，对于以下甲状腺眼病患者，可优先选择替妥尤单抗[3]：

1）合并突眼和复视的中重度活动期甲状腺眼病患者；

2）对常规治疗方案疗效不佳，尤其是糖皮质激素耐药或抵抗的甲状腺眼病患者；

3）伴有视神经病变的甲状腺眼病患者；

4）超过9个月的长病程甲状腺眼病患者。

替妥尤单抗N01 III期研究验证高应答率与良好耐受性

除了作用机制独特，替妥尤单抗还积累了充足的循证医学证据。其中，由信达生物研发的替妥尤单抗N01注射液在中国甲状腺眼病患者中开展的III期注册临床研究（RESTORE-1研究）共入组82例患者，以2:1的比例分别入组替妥尤单抗N01组和安慰剂组。研究中受试者的主要基线特征接近真实世界患者人群特征，且替妥尤单抗N01组和安慰剂组大致均衡，研究结果显示：

主要终点：第24周时，替妥尤单抗N01组的研究眼突眼应答率（研究眼眼球突出较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2mm的受试者百分比）显著高于安慰剂组（85.8% vs. 3.8%，p<0.0001）。

关键次要终点：第24周时，替妥尤单抗N01组的总体应答率、临床活动性评分（CAS） 0/1分比例和突眼降幅均显著高于安慰剂组（p均<0.0001）。

其他次要终点：第24周时，替妥尤单抗N01组甲状腺眼病生活质量评估表（GO-QoL）总分和外观得分均显著改善，视功能得分也得到提高。

安全性方面：替妥尤单抗N01治疗总体安全性良好，不良事件多为轻度或中度，转归良好，替妥尤单抗N01组未发生严重的不良事件（SAE）。

马瑜瑾教授进一步补充道：“在该研究中，我中心共入组7例患者，整体的治疗效果非常好，替妥尤单抗N01对CAS评分和突眼度可起到明显的改善作用。”

眼见为实，替妥尤单抗N01实现甲状腺眼病“立竿见影”式逆转

随后，马瑜瑾教授分享了临床实践中一则令人深刻的病例：

案例分享

患者，女性，25岁，主诉心悸3个月。

现病史：2023年3月，患者无明显诱因出现心悸、消瘦、眼部不适，至河南科技大学第一附属医院门诊就诊，完善相关检查，诊断为“甲状腺功能亢进症 甲状腺眼病”，给予甲巯咪唑10mg 每日2次 口服，盐酸普萘洛尔 10mg 每日3次 口服，规律调药。后患者自觉眼部有复视、眼痛、流泪、眼部肿胀。甲亢控制后症状无明显减轻。

既往史：否认高血压、糖尿病病史；否认手术及外伤史；否认药物滥用史。

个人史：否认吸烟史，否认饮酒史。

眼部检查：双眼位正，双眼各方运动到位。双侧眼睑裂增宽，双侧眼睑闭合不全，粗测双眼视力左眼1.0、右眼0.8，视野正常。CAS评分左眼4分、右眼5分（双眼睑浮肿，双眼球结膜充血，右眼发作性球后疼痛）。EUGOGO为中重度（软组织中度受累、突眼度右眼24mm、左眼22mm、无复视）。

诊断：甲状腺功能亢进性突眼症 中重度 活动期

治疗经过：2023年6月至2023年11月，每三周一次，共24周替妥尤单抗N01注射液治疗。

随访结果：24周替妥尤单抗N01注射液治疗后，患者眼部外观满意度显著提高、CAS评分降低为0分，双眼突眼度较治疗前下降，无复视。

突眼度：治疗前，左眼22mm，右眼24mm。治疗后，左眼21mm，右眼21mm。

CAS评分：治疗前双眼CAS评分右眼5分、左眼4分，完成24周治疗后，双眼CAS评分均为0分。

MRI影像：突眼症状缓解，眼外肌增粗较治疗前显著改善。

2023-12（治疗后）

专家治疗心得：该例患者共进行了24周替妥尤单抗N01注射液治疗。用药一次后，患者眼部疼痛消失，充血水肿改善，CAS评分显著下降。24周治疗后，患者的眼部外观、CAS评分、突眼度，较治疗前明显改善，疗效十分明显。众所周知，突眼对外观影响较大，尤其对于年轻患者，易导致患者焦虑抑郁，生活质量降低。替妥尤单抗N01注射液可显著降低突眼度，恢复容貌，提高患者生活质量，也降低了患者后期对眼科手术的需求。

本病例提示：对于中重度、活动期的甲状腺眼病患者，选择替妥尤单抗N01注射液作为初始治疗药物，能取得可观的疗效。

靶向新生，推动甲状腺眼病诊疗全方位升级

2025年3月，替妥尤单抗N01注射液获得国家药品监督管理局批准用于治疗甲状腺眼病，成为中国首个、全球第二款获批甲状腺眼病适应证的药物，标志着中国甲状腺眼病治疗正式迈入精准化、个体化时代。马瑜瑾教授指出：“以往激素治疗虽能减轻炎症反应，但对眼球突出度的改善并不明显。替妥尤单抗N01注射液作为靶向治疗方案，可减少对其他组织的影响，若能更早用于轻度甲状腺眼病患者，可能阻止眼球的进一步突出，避免影响外观，这给甲状腺眼病治疗带来了更多希望。未来，可开展其在轻度甲状腺眼病患者中的研究，其结果甚至可能改变指南推荐。”

除了在保证疗效与安全性的基础上，相比国外上市的替妥尤单抗，信达生物所研发的替妥尤单抗N01注射液治疗费用大幅降低，极大地提高了药物的可及性，使更多患者能够从中受益。该药物有望成为甲状腺眼病治疗的一线选择，重塑治疗格局。

在此背景下，若想更好地提升甲状腺眼病的治疗效果，可从以下几个方面着力：首先，应加强对该药物的培训，使广大临床医生深入了解其作用机制、适用人群、使用方法及注意事项等，确保该药物能够合理、规范地应用于临床实践，充分发挥其治疗优势。其次，要进一步强化多学科协作（MDT）模式。甲状腺眼病涉及内分泌科、眼科、影像科、核医学科等多个学科，通过各学科专家共同会诊，能够为患者提供更加全面、精准的个体化治疗方案。最后，应建立规范化诊疗中心，能够整合区域内的医疗资源，制定统一、规范的诊疗流程和标准。通过规范化的管理，一方面可以提高诊疗效率，避免漏诊、误诊及过度治疗等情况的发生；另一方面，有助于开展临床研究和数据收集，为进一步优化治疗方案、提高治疗水平积累经验和数据支持。

马瑜瑾教授总结道：“替妥尤单抗N01注射液的上市不仅是药物创新，更是甲状腺眼病诊疗模式变革的契机，有助于进一步规范诊疗和早期干预，以改善患者预后。希望这一药物能够在临床规范应用，惠及更多患者。”

专家简介

马瑜瑾 教授

主任医师 硕士研究生导师

河南科技大学第一附属医院开元院区内分泌科主任 内科教研室副主任

中国妇幼健康研究会生长发育与代谢专业委员会常委

中国民族卫生协会糖尿病分会委员

河南省糖尿病分会委员

河南省研究型医院协会糖尿病专业委员会副主任委员

河南省老年医学学会社区慢性病管理分会副主任委员

洛阳市内分泌学会副主任委员

美国西奈山医学中心访问学者

主持省级课题2项，市级课题3项，发表文章30余篇，研究方向糖尿病及并发症，擅长内分泌疾病的临床诊治

参考文献：

[1]罗耀升,刘思洋,沈洁. 糖皮质激素治疗甲状腺相关性眼病的现状与挑战[J]. 中华内科杂志,2022,61(5):474-479.

[2]朱燕飞,曾程程,魏锐利. 替妥木单抗在甲状腺相关眼病治疗中的不良反应及预防策略[J]. 国际眼科杂志,2023,23(12):1983-1987.

[3]北京医院 国家老年医学中心,中国医药教育协会老年药学专业委员会,金鹏飞. 甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识[J]. 临床药物治疗杂志,2025,23(3):1-10.

[4]王渭鉴,陈慧,王妙. 替妥木单抗治疗甲状腺眼病[J]. 现代医学,2024,52(2):281-285.

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”